医薬品製造における
一変申請・軽微変更の事例（判断）考察

＝ 当該変更（事例）は、”なぜ一変なのか”、”なぜ軽微なのか”、その理由と根拠 ＝

【第1～8章】 (株)ミノファーゲン製薬 顧問　脇坂 盛雄　氏
　　　　[略歴]
　　　　　エーザイ(株)入社後、品質企画部　統括部長、品質薬事部　統括部長、
　　　　　品質保証責任者など30数年に渡り従事し、2013年9月に退職、現在に至る。
　　　　　主な業務/専門：　医薬品の品質管理/品質保証
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【第9章】 元 大塚化学(株) 品質保証部 部長　松村 清利　氏
　　　　[主な研究・業務]
　　　　　新規制ガン剤、抗生物質の化学合成研究
　　　　　原薬製造プロセス開発
　　　　　海外規制当局のGMP査察対応
　　　　　原薬承認申請業務
　　　　[業界での関連活動]
　　　　　日本医薬品原薬工業会 GMP委員会
　　　　　ICH EWG（専門委員） Q7　Q11　Q7 Q&Q
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【第10章】 元 ファイザー(株) 製造部門 元生産技術部長　神谷 明良　氏
　　　　[主な研究・業務]
　　　　　処方開発、製剤技術、製造管理
　　　　[業界での関連活動]
　　　　　(社)日本薬剤学会より「製剤の達人」の称号を授与(平成24年5月)
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【第11章】 アステラス・アムジェン・バイオファーマ(株) 薬事CMC シニアマネージャー 医学博士　郭 秀麗　氏

<巻頭より一部抜粋>
従来の医薬品品質保証は，“品質”を主に行っていればよかったが，徐々に“品質”だけでなく，レギュレーションにかなりのウエイトをかけて考慮する必要性が高まって来た。2005年の薬事法改正により，製造販売承認書に製造/ 試験場所の記載，詳細な製造方法記載を行うようになり，各社が短期間の内に記載を行った。そのため当初の記載の不備等の対応も生じた。又，制度上の曖昧さ等もあり，記載内容の整備等が加わった。一番頭を悩ましているのが，変更が軽微変更届なのか，一変申請なのか，あるいは製造販売承認書の手当は不必要なのかの判断が難しいことである。このように，ますますレギュレーション対応にパワーを注ぐ状況になってきた。
記載の通知が出されていたが，当初はどこまで記載するかの詳細な判断は企業に任された。その後，一変申請あるいは新規申請時等に徐々に記載内容に審査が入り，当初よりも記載がより増える方向で指導がなされている。当局の考え方も変わってきている。前はよかったことがその後は不足との判断にもなっている。記載されている項目を変更するときには，軽微変更/ 一変申請が必要となった。製造販売承認書に詳細な記載がされることになったのは，十分なバリデーション無しに製造方法等が変更され，品質に問題が生じることを防ぐためであった。ところが，逆に品質には問題がないのに，記載が異なる，あるいは変更内容が一変事項なのに軽微変更で変更がなされた等の手続きの不備や記載内容の不適切（一変事項を軽微変更事項と記載）なことにより，記載内容と実態の不一致を修正するために当局への顛末書提出，始末書提出，場合によっては，製品回収や行政指導という新たな出来事が生じてきている。PMDA のGMP 適合性調査による，製品回収や改善命令は当初はなかったが，数年前から出てきており，最近はそれが増加傾向にある。
品質を確保するための製造販売承認書への記載であったが，それに伴い下記の課題も新たに生じてきている。このような状況にどう対応していくかが，まさに今後の品質保証の大きな課題でもある。

■ 豊富な事例（一変/軽微）を基にした判断基準・対応の分かり易い解説 ■
～【 製造 】 【 原薬 】 【 製剤 】 【 バイオ 】 からみる一変申請・軽微変更事例 ～

 ≪ 本書のポイント ≫ 
◎ 製造法記載：どのように記載するのか、どこまで記載するのか 
◎ 一変申請すべきところを軽微変更届による製品回収
◎ 一変判断に迷った時の対応
◎ 一変申請・軽微変更の失念/判断ミスの対応
◎ 変更管理において重大なミスをなくすために～教育訓練・手引き/SOP
◎ バイオ医薬品の製造方法，規格及び試験方法等を変更する際の一変申請/軽微変更の具体例
◎ 変更によって製品品質にどの程度影響するか，どのクラスの変更の対象とするか，変更後の品質に与える影響は

 ≪ 様々な事例考察 ≫ 
・一変申請すべきところを軽微変更届による製品回収
・原薬/ 委託先管理が適切でなく，製造販売承認書に反映されない
・製造時の一変事項逸脱時の対応事例
・一変申請/ 軽微変更届の失念/ 判断ミスの事例
・保管場所の掲載漏れ
・欠品リスクが生じた時の対応
・原薬のGMP 適応の範囲
・申請中の申請事項に影響する変更
・申請書の製造方法/ 製造場所の確認
・定期あるいは一変時のGMP 適合性調査で問題点が見つかり，指導/ 指示
・他社の申請が影響した事例
・海外当局のGMP 査察で問題点が見つかった場合の影響
・製剤の製造所変更，添加剤の濃度変更（品質相談の事例）
・打錠障害，スティッキング回避のため，成分中の滑沢剤分量を一時的に増量した事例
・・・等々

目次

第1章　改正薬事法における一変申請・軽微変更の通知等
[脇坂 盛雄]

1.製造販売承認書申請記載事項に関する指針
2.医療用医薬品の製造所の変更又は追加に係る手続きの迅速化
3.医療用医薬品等の承認申請等に関する質疑応答集（Q&A）

第2章　製造販売承認書の記載方法
[脇坂 盛雄]

1.原薬/ 製剤の製造所/ 試験/ 保管場所の記載
2.製造方法の記載（一変/ 軽微事項）
3.製造工程中の一連の操作手順のうち，品質の恒常性確保に必要な事項を適切に選択し記述する
4.製造方法に関する一部変更承認申請/ 軽微変更届での区別

第3章　一変申請事項と軽微変更届の記載の混乱
[脇坂 盛雄]

1.品質に影響するかどうかの判断
2.委託先製造所と製造販売会社の意見の違い
3.粉砕工程記載の判断
4.MF 登録事項の変更

第4章　一変申請/ 軽微変更届の変更管理
[脇坂 盛雄]

1.薬事対応（一変/ 軽微）の判断
2.一変申請・軽微変更届時のデータ準備
3.一変判断に迷った時の対応
4.海外変更が伴う場合
5.会社買収に伴う変更と入荷（海外の場合）の注意事項
6.変更実施後の評価とフォロー
7.迅速一変申請と軽微変更での製造所追加
8.試験方法の変更（日局対応含む）

第5章　一変申請/ 軽微変更届でのミスに伴う対応
[脇坂 盛雄]

1.製造販売承認書記載事項との齟齬発見時の対応
2.MF 業者の薬事対応のミスに伴う製造販売業者の対応
3.一変申請・軽微変更の失念/ 判断ミスの対応
4.当局に提出する顛末書記載等について
5.製造方法記載の手引き（SOP 兼研修資料）

第6章　一変申請・軽微変更事例（判断）考察【製造編】
[脇坂 盛雄]

1.一変申請すべきところを軽微変更届による製品回収
2.原薬/ 委託先管理が適切でなく，製造販売承認書に反映されない
3.製造時の一変事項逸脱時の対応事例
4.一変申請/ 軽微変更届の失念/ 判断ミスの事例
5.保管場所の掲載漏れ
6.欠品リスクが生じた時の対応

第7章　一変申請・軽微変更事例（判断）考察【原薬編】1
[脇坂 盛雄]

1.原薬のGMP 適応の範囲

第8章　一変申請・軽微変更事例（判断）考察【製剤編】1
[脇坂 盛雄]

1.申請中の申請事項に影響する変更
2.申請書の製造方法/ 製造場所の確認
3.定期あるいは一変時のGMP 適合性調査で問題点が見つかり，指導/ 指示
4.他社の申請が影響した事例
5.海外当局のGMP 査察で問題点が見つかった場合の影響
6.製剤の製造所変更，添加剤の濃度変更（品質相談の事例）

第9章　一変申請・軽微変更届出判断の考察【原薬編】2
[松村 清利]

1.原薬の製造に関する変更
2.変更を適切に行うためには
3.変更を行う際の薬事対応とは
4.薬事対応での判断について
　4.1 日本
　4.2 米国FDA
　4.3 EU（EMA）
5.承認申請前から承認後の（市販後に想定する）変更の可能性
6.変更活動の流れについて（概念図）

第10章　一変申請・軽微変更事例（判断）考察【製剤編】2
[神谷 明良]

1.事例
　1.1 事例の背景/ 逸脱の内容
　　1.1.1 逸脱のレベル評価
　　1.1.2 逸脱の対策/ 原因究明
　　1.1.3 推測された逸脱の原因
　　1.1.4 短期的再発防止対策/ 予防処置
2.変更管理
　2.1 変更の内容
　2.2 変更の法規制
　2.3 当該変更は一変申請か，軽微届出かを判断する根拠
　2.4 標準への回帰

第11章　一変申請・軽微変更届出判断の考察【バイオ編】
[郭 秀麗]

1.日米欧三極の変更管理方法
　1.1 FDA の例
　1.2 EMEA の例
2.日本における一変・軽微変更
3.バイオ医薬品の変更管理
　3.1 原薬及び製剤の規格及び試験方法の変更
　3.2 原薬及び製剤の製造方法の変更
　3.3 原薬及び製剤の保存期間の変更