ICH M7 変異原性不純物の 開発段階からの評価・管理と申請/CTD記載法

～原薬製造における不純物評価とM7が求める管理の適用範囲～
～(Q)SAR/in Silico予測･評価とデータ解釈、評価時の判断基準～

執筆者：
本間　　 正充　国立医薬品食品衛生研究所
阿曽　　 幸男　国立医薬品食品衛生研究所
羽倉　　 昌志　エーザイ(株)
三島　　 雅之　中外製薬(株)
菊野　　 秩　　(一財)化学物質評価研究機構
長谷川　隆　 大塚製薬(株)
長山　　 敏　　ファイザー(株)

ICH M7の施行間近！
M7が求める開発段階からの管理戦略の構築と申請対応

　　　　◎変異原性予測・評価方法と評価結果の評価、分類基準
           →(Q)SAR/in silico予測・評価法と結果の特定解析、評価の判断基準

　　　　◎治験段階の変異原性不純物の管理を当局へ報告しなくてはいけない！
　　　　　→治験薬中に混在する変異原性不純物をどのように評価・管理し申請すべきか
　　
　　　　◎変異原性不純物の原薬製造工程におけるリスクアセスメント
　　　　　→原薬製造工程における「潜在的不純物」の洗い出し・特定とハザード評価
　　
　　　　◎申請資料への記載範囲・内容とは　
　　　　　→変異原性不純物についてのCMCパートのCTD記載内容を事例をもとに解説

≪ 本書のポイント ≫

■ICH M7要求事項に対応するための安全性評価部門/品質部門の取り組み・申請対応■

・M7ガイドラインが推進するin silicoシステムはあるのか？選択基準は？

・クラス分類時の「構造の類似性」の判断基準

・情報調査で明確にAmes陽性・陰性と判断できなかった場合の具体的なアプローチ法

・ICH M7ガイドラインとGLPとの関係性～医薬品GLP以外で実施した試験データの取扱い～

・M7において個別に管理が求められる物質の個別許容値の設定
・原薬製造工程における「潜在的不純物」の洗い出し・特定とハザード評価

・申請資料上において変異原性不純物の規格値の妥当性の示し方

・ICH M7とICHQ3A/Q3Bとの関連性、ICH M7の適応範囲は？？

・ICH M7が求める原薬製造法における評価と管理の実際

・出発物質・中間体、原料における変異不純物の管理する場合の許容限度値・判定基準

・開発段階での評価基準、閾値設定

・変異原性不純物におけるICH Q11が求める管理戦略の開発

・ICH M7が提唱する「定期的検証試験」の設定方法、適用時の申請対応

・治験段階における変異原性不純物の情報/管理手法の当局への申請方法

・変異原性不純物について「:製造工程開発の経緯」への記載内容・範囲

目次

第1章 ICH M7の適用範囲と既存ガイドラインとの関連性
はじめに
1. 背景
2. 薬物の不純物及び残存溶媒に関するこれまでのICHガイドライン
3. ガイドラインの適用範囲
4. DNA反応性（変異原性）不純物の評価の基本的な考え方
5. DNA反応性（変異原性）不純物の管理の基本的な考え方
6. ICH M7とICH Q3A/Q3Bガイドラインとの関連性
おわりに


第2章 ICH M7ガイドラインの要求事項と各部門での取り組み/対応法
はじめに
1. 安全性評価部門が取り組むガイドラインの要求事項
　1.1 ハザード評価の要件
　1.2 リスクの特性解析
　　1.2.1 クラス1不純物
　　1.2.2 クラス2またはクラス3不純物の許容摂取量
　　1.2.3 複数の変異原性不純物に関する許容摂取量
2. 品質部門が取り組むガイドラインの要求事項
　2.1 原薬及び製剤中の不純物に関する評価
　　2.1.1 原薬中の製造工程由来不純物
　　2.1.2 分解生成物
　　2.1.3 臨床開発中の製品中の不純物
　2.2 管理
　　2.2.1 原薬中の製造工程由来不純物の管理
　　2.2.2 管理方法の検討事項
　　2.2.3 分解生成物の管理
　　2.2.4 ライフサイクルマネジメント
　　2.2.5 臨床開発に関する検討事項
おわりに

第3章 ICH M7に基づいた不純物のハザード評価とリスク管理
はじめに
1. 不純物の変異原性に関するハザード評価
　1.1 不純物のクラス分けの方法
　1.2 データベースや文献調査による不純物の変異原性評価
　1.3 （Q）SAR解析ソフトを利用する不純物の変異原性評価
　1.4 フォローアップ試験としてのAmes試験
　1.5 フォローアップ試験としてのin vivo遺伝毒性試験
2. 不純物のリスク管理
　2.1 クラス別の不純物許容摂取量
　　2.1.1 クラス1の不純物許容摂取量
　　　2.1.1.1 化合物特異的許容摂取量が求められる場合
　　　2.1.1.2 化合物特異的許容摂取量が求められない場合
　　2.1.2 クラス2の不純物許容摂取量
　　　2.1.2.1 既知発がん物質の構造と類似した化合物クラス特異的許容摂取量
　　　2.1.2.2 実質的な閾値の根拠が示されている変異原性不純物
　　2.1.3 クラス3の不純物許容摂取量
　　2.1.4 クラス4の不純物許容摂取量
　　2.1.5 クラス5の不純物許容摂取量
　　2.1.6 クラス6の不純物許容摂取量
　2.2 一生涯よりも短い投与期間に対する許容摂取量
　2.3 複数（三つ以上）の変異原性不純物に関する許容摂取量
おわりに

第4章 ICH M7に対応した毒性評価の考え方と具体的方法
はじめに
1. 情報調査
2. in silico評価
　2.1 求められるin silico評価
　2.2 in silicoシステムの選択と導入
　2.3 in silicoシステムの予測性能
　2.4 アラート構造に基づくクラス分類
　2.5 in silico評価の特徴
3. 変異原性試験
　3.1 被験物質
　3.2 GLP
　3.3 試験の実施
　3.4 フォローアップ試験
4. 個別許容値の設定


第5章 ICH M7をふまえた変異原性予測・評価の実践
　　　 ～変異原性情報収集及び（Q）SAR/in silico法の特性，データ解釈と評価～
はじめに
1. 変異原性情報収集
　1.1 変異原性情報の収集方法と確認
　　1.1.1 基本手順と情報源
　　1.1.2 試験データの信頼性確認と結果判断
　　1.1.3 他の変異原性試験による補完（フォローアップ）
2. in silico法の特性，データ解釈と評価
　2.1 in silico法の特徴
　2.2 in silicoツール例
　2.3 OECD（Q）SARバリデーション5原則
　2.4 in silicoツール利用での準備
　2.5 in silicoツールによる変異原性予測方法
　　2.5.1 Derek Nexus（Deductive Estimation of Risk from Existing Knowledge：Derek）
　　　　　（Derek Nexus 国内代理店（CTCライフサイエンス（株））より許諾を得，引用）
　　2.5.2 MultiCASE（Multiple -Computer Automated Structure Evaluation：MCASE）
　　　　　（MultiCASE国内代理店（インフォコム（株））より許諾を得，引用）
　2.6 in silico法による変異原性予測結果の評価
　2.7 in silico予測結果の留意点
3. 変異原性データ及びin silicoアプローチのフローチャート
おわりに

第6章 原薬製造工程におけるリスクアセスメントと管理戦略の開発
はじめに
1. 不純物の分類
2. 不純物の閾値
3. 有機不純物のリスクアセスメントについて
　3.1 有機不純物のハザード評価
　　3.1.1 毒性情報の調査
　　3.1.2 （定量的）構造活性相関法（（Q）SAR法）による評価
　3.2 リスクの特性解析
　　3.2.1 TTCに基づく許容摂取量
　　3.2.2 化合物特異的なリスク評価に基づく許容摂取量
　　　3.2.2.1 発がん性陽性データを有する変異原性不純物（クラス1）
　　　3.2.2.2 実質的な閾値の根拠が示されている変異原性不純物
　　3.2.3 LTLの曝露に関する許容摂取量
　　3.2.4 複数の変異原性不純物に関する許容摂取量
　3.3 リスクの分析及び評価
　　3.3.1 原薬の許容限度値
　　3.3.2 判定基準
　　3.3.3 リスク分析
　　3.3.4 リスク評価
　　　3.3.4.1 リスク低減
　　　3.3.4.2 リスク受容
4. 管理
　4.1 製造工程由来不純物の管理
　　4.1.1 オプション1（許容限度値≧判定基準）
　　4.1.2 オプション2（許容限度値≧判定基準）
　　4.1.3 オプション3（許容限度値＜判定基準）
　　4.1.4 オプション4（規格・試験方法に設定しない）
　4.2 管理方法の検討
　4.3 定期的試験に関する検討事項
　4.4 分解物の管理
おわりに

第7章 開発段階におけるLTL曝露に関する許容摂取量の設定
はじめに
1. 14日以内の第1相臨床試験を想定した事例
　1.1 第1相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートA）
　1.2 混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　1.3 変異原性不純物（クラス2）
　1.4 許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　1.5 BTAの試験結果
2. 1ヵ月以下の臨床試験（第1相及び第2相）を想定した事例
　2.1 第1相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートA）
　2.2 混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　2.3 （潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　2.4 許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　2.5 （潜在的）変異原性不純物の試験結果
3. 1年以下の臨床試験（第1相及び第2相）を想定した事例
　3.1 ルートA：第1相臨床試験に用いる治験原薬の合成法
　3.2 混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　3.3 変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　3.4 許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　3.5 （潜在的）変異原性不純物の試験結果
4. 製造方法を変更した場合の事例
 　（1年を越える臨床試験（第2相後期から第3相）を想定）
　4.1 第2相及び第3相臨床試験に用いる治験原薬の製造方法（ルートB）
　4.2 混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　4.3 （潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
　4.4 許容限度値（acceptable limit）及び判定基準（acceptance criteria）
　4.5 潜在的変異原性不純物の試験結果
おわりに

第8章 ICH M7を踏まえた規制当局への申請方法とCTD記載時の留意点
はじめに
1. サクラミル原薬の不純物の評価
　1.1 「2.3.S.3.2 不純物」への記載例
　　1.1.1 2.3.S.3.2.1 混入する可能性のある有機不純物のハザード評価
　　1.1.2 2.3.S.3.2.2 （潜在的）変異原性不純物（クラス2及びクラス3）
2. 変異原性不純物の管理戦略
　2.1 「2.3.S.2.6 製造工程開発の経緯」への記載例
　　2.1.1 2.3.S.2.6-1 変異原性不純物の管理戦略（許容限度値）
　　2.1.2 2.3.S.2.6-2 変異原性不純物の管理戦略（製造工程）
　　2.1.3 2.3.S.2.6-3 変異原性不純物の試験結果
　　2.1.4 2.3.S.2.6-4 変異原性不純物の管理戦略（CP-3, 4, 5, 6）
　　　2.1.4.1 2.3.S.2.6-4-1 変異原性不純物の管理戦略を支持するデータ
　　　2.1.4.2 2.3.S.2.6-4-2 CP-6（出発物質，対掌体を含む）の管理戦略
　　　2.1.4.3 2.3.S.2.6-4-3 CP-3，CP-4及びCP-5（各々の対掌体を含む）の管理戦略
　　　2.1.4.4 2.3.S.2.6-4-4 ジアステレオマー（CP-6-D1及びCP-6-D2）の管理戦略
　　　2.1.4.5 2.3.S.2.6-4-5 変異原性不純物の合計の管理戦略
　　　2.1.4.6 2.3.S.2.6-4-6 管理戦略のまとめ
3. 変異原性不純物の規格の妥当性
　3.1 「2.3.S.4.5 規格の妥当性」への記載例
　　3.1.1 2.3.S.4.5.1 変異原性不純物の判定基準
　　3.1.2 2.3.S.4.5.2 変異原性不純物の規格値の妥当性
　　　3.1.2.1 2.3.S.4.5.2-1 CP-6（出発物質，対掌体を含む）
　　　3.1.2.2 2.3.S.4.5.2-2 CP-3，CP-4及びCP-5（各々の対掌体を含む）
　　　3.1.2.3 2.3.S.4.5.2-3 ジアステレオマー（CP-6-D1及びCP-6-D2）
　　　3.1.2.4 2.3.S.4.5.2-4 変異原性不純物の合計略
 おわりに