～Ｊ−ＧＭＰ／ＦＤＡｃＧＭＰ／ＥＵ−ＧＭＰの相違とグローバル監査手法～

３極の違い（プロセスバリデーション、逸脱処理，苦情，回収処理、変更管理、文書化及び記録など）！
グローバル化に対応したGMP監査のポイント及びチェックリスト（事例）！

白井 孝昭	[前 エーザイ株式会社]
冨田 貞良	国際薬制コンサルタント
長谷川 弘和　　（株）野村総合研究所【前 三共株式会社】
若山 義兼	[元 塩野義製薬株式会社]

第１部： 
　GMPの歴史はまだ40年ほどである。したがって、まだ改訂が続いている。アメリカのGMPは、不良医薬品の排除と不当表示の防止（表示ミス）がそもそもの出発点であった。ヨーロッパでは、ヨーロッパ域内の貿易の自由化、域内の統一が主目的であった。 
　J−GMP、FDAーcGMP,　EU—GMPについての解説および、ICH−GMPを含めた３極の主な項目記載について解説します。例えば、日本は、FDAやWHOの考え方で都合のよいところはその部分を受け入れ、それに日本でしか通じない点を付け加えて、日本独自のGMPを作り上げてきた。そのため、FDAの査察に関しては、日本の厚生労働省向けの組織体制や文書類を整備するだけでなく、FDA用の組織体制や文書類を別に作成し、査察を受ける企業が現れてきたのである。また、そうしなければ、FDAの査察に対応できない点もある。 

第２部： 
　国内では改正薬事法にもとづき、製造委受託が全面解禁になった。製造業者は製造販売業者の管理下でGMP管理が求められる。このため、製造販売業者による製造業者へのGMP監査これまで以上に重要な位置付けになった。 
　当然のことながら、製造業者自らが自社のＧＭＰ運営の健全性を内部監査で担保せねばならない。世界的に医薬品事業の国際化の流れは止まることがない状況にある。 
　現状では日米欧３極で違いがあるが、GMP監査手法としては共通性がある。本章でこのような状況を踏まえてグローバル化に対応したGMP監査手法（内部／外部監査・ベンダーデイット）を解説する。

目次

第1部　３極におけるＧＭＰ要件・比較と査察への対応 
はじめに 
　1. GMPの呼称 
　2. GMPの要件 
　3. GMPの成り立ち 
　　3.1 アメリカのGMP 
　　3.2 WHOのGMP 
　　3.3 ヨーロッパのGMP 
　　3.4 日本のGMP 
　　3.5 ICHの原薬GMPガイドライン 

第1章　日本のGMP 
第1節　医薬品の品質管理の基準（GQP） 
　1. GQPの制定 
　　1.1 製造販売業の許可の基準 
　　1.2 GQPの責任者群 
　　1.3 文書 
　2.　医薬品，医薬部外品，化粧品及び医療機器の品質管理に関する省令 
　　　Ministerial Ordinance on Standards for Quality Assurance for Drugs, Quasi-drugs, 　　　　　　　　　Cosmetics and Medicinal Devices 
第2節　医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令GMPソフト 
　1. 薬事法での規定 
　2. 各条の解説 
第3節　薬局等構造設備規則（GMPハード） 
　Regulations for Buildings and Facilities of Pharmacies, etc. 
第4節　治験薬GMP 
　1. 治験薬の製造管理及び品質管理基準（GMPソフト） 
　2. 治験薬の製造設備の構造設備基準（GMPハード） 
　3. 他社製造治験薬の管理 
第5節　原薬GMPガイドライン 
第6節　適合性評価基準 
　1. 適合性調査の分類 
　　1.1 適合性調査，立ち入り調査 
　　1.2 適合性調査の分類 
　　1.3 立入検査等 
　　1.4 GMP調査権者 
　2. GMP調査の方法 
　　2.1 調査対象 
　　2.2 GMP調査のサブシステム 
　　2.3 適合状況評価 
　3. GMP省令条項別の適合性評価基準 
　　3.1 製造部門及び品質部門（ 第4条関係） 
　　3.2 製造管理者（第5条関係） 
　　3.3 職員（第6条関係） 
　　3.4 製品標準書（第7条関係） 
　　3.5 手順書等（第8条関係） 
　　3.6 構造設備（第9条関係） 
　　3.7 製造管理（第10条関係） 
　　3.8 品質関係（第11条関係） 
　　3.9 製造所からの出荷の管理 （第12条関係） 
　　3.10 バリデーション（第13条関係） 
　　3.11 変更の管理（第14条関係） 
　　3.12 逸脱の管理（第15条関係） 
　　3.13 品質等に関する情報及び品質不良等の処理（第16条関係） 
　　3.14 回収処理（第17条関係） 
　　3.15 自己点検（第18条関係） 
　　3.16 教育訓練（第19条関係） 
　　3.17 文書及び記録の管理（第20条関係） 

第2章　アメリカのGMP  
第1節 FDA-cGMPの構成 
　1. 関連する21CFR 
　2. ガイドライン 
第2節　cGMPの内容 
第3節　FDAによる査察対応 
　1. 査察に対する基本的な考え方 
　2. 査察の種類 
　3. システム査察 
　　3.1 品質システム 
　　3.2 設備および装置システム 
　　3.3 原材料システム 
　　3.4 製造システム 
　　3.5 包装および表示システム 
　　3.6 試験室管理システム 
　4. システムの欠陥を示す事項の例 
　　4.1 品質システム 
　　4.2 設備および装置 
　　4.3 原材料システム 
　　4.4 製造システム 
　　4.5 包装システム 
　　4.6 試験室管理システム 
　5. 承認前査察でのポイント 
　　5.1 製造法 
　　5.2 再加工 
　　5.3 試験 
　　5.4 原料 
　　5.5 建物と設備 
　　5.6 装置 
　　5.7 包装および表示の管理 
　6. 査察のやり方 
　7. FDA査察までに整理，準備する書類 
　　7.1 書類の整理 
　　7.2 査察時のプレゼンテーション用英文資料 
　　7.3 英文フロー図 
　　7.4 英訳しておいた方がよいSOP 
　　7.5 生産業務に関して整理・準備する書類 
　　7.6 新製品開発に関する資料 
　8. 査察の重要点 
　9. 査察終了後の対応 

第3章 EU-GMP   
第1節　EU-GMPの構成と内容 
　1. EU-GMPの成り立ち 
　2. EU-GMPの構成 
第2節　EU-GMPの各条の内容 
第3節　EU諸国との相互認証 
　1. 相互認証とは 
　2. EU諸国との相互認証 
第4節　相互承認に関する日本国と欧州共同体との間の協定（総則） 
第5節　医薬品に係る優良製造所基準（GMP）に関する分野別附属書 

第4章　3極のGMP  
第1節　GMPに関する考え方の違い 
　1. GMPの出典 
　2. 3極の違いの原点 
　3. ICHでの調和作業 
第2節　主な項目についての違い 
　1. 品質マネージメント 
　2. GMPの責任者群 
　3. 品質部門の責任 
　4. 製造部門の責任 
　5. プロセスバリデーション 
　　5.1 バリデーションポリシー，バリデーション責任者 
　　5.2 適格性評価 
　　5.3 プロセスバリデーションの手法 
　　5.4 ICH-GMPの規定 
　6. 逸脱処理，苦情，回収処理および年次レビュー 
　　6.1 逸脱処理 
　　6.2 苦情処理，回収処理 
　　6.3 年次レビュー（Annual Review） 
　　6.4 製品品質の照査 
　　6.5 内部監査（自己点検） 
　7. 変更管理 
　8. 文書化及び記録 
　　8.1 日本で求められる文書類 
　　8.2 ICH原薬GMPの規定 
　9. 原材料，包材等の管理 
　10. 試験室管理，品質管理 
　　10.1 一般的な事項 
　　10.2 誤字の訂正・ダブルチェック 
　　10.3 キャリプレーションタグ 
　11. 教育・訓練 
　　11.1 通常の教育 
　　11.2 新製品の製造に対する教育 
　　11.3 新人教育，転入者教育 
　12. コンピュータ化システム 
　　12.1 コンピューターを設置する場合 
　　12.2 通常の生産にコンピューターを利用する場合 
第3節　日本のバリデーション基準 
　1. バリデーションの目的 
　2. 定義 
　　2.1 実施対象 
　　2.2 バリデーション手順書 
　　2.3 バリデーション責任者の責務 
第4節　変更後の承認申請 
　1. FDAの変更管理と申請基準 
　　1.1 変更の区分，内容 
　　1.2 変更事項の承認申請区分 
　　1.3 その他のガイドライン 
　2. EUにおける変更管理と申請基準 
　　2.1 Type IA，IBの内容 
　3. 日本における変更管理と申請 
　　3.1 軽微変更届の考え方 
　　3.2 軽微変更届の対象 
　　3.3 一変承認申請対象（原薬） 
　　3.4 一変承認申請対象（製剤） 

第5章　治験薬GMPのグローバルな展開に対応した実践要件  
第1節　欧米基準に対応した治験薬の製造 
第2節　システムに基づいた査察 
　　　　　　(Compliance Program Guidance Manual Program, 7356.002) 
　　1. 品質システム 
　　2. 施設および設備システム 
　　3. 原材料システム 
　　4. 生産システム 
　　5. 包装および表示システム 
　　6. ラボ管理システム 
　　7. 各システムの不適パターン 
　　　　・品質システムの不適パターン 
　　　　・施設および設備システムの不適パターン 
　　　　・原材料システムの不適パターン 
　　　　・生産システムの不適パターン 
　　　　・包装および表示システムの不適パターン 
　　　　・分析試験室システムの不適パターン 
第3節　CGMP規則への品質システムの適用 


第2部　グローバル化に対応したGMP監査手法とグローバル化を踏まえたQA組織と業務 

第1章　医薬品・医療機器製造におけるグローバル化を踏まえたQA組織と業務  
　　1. 薬事法改正とグローバリゼーション 
　　2. 米国FDAとシステム査察 
　　3. EU当局とMRA関連査察 
　　4. PAT（リアルタイムの品質保証） 
　　5. 会社方針のグローバル化 
　　6. メガファーマのQA組織例 
　　7. グローバル対応の留意点 
　　8. QA組織のあるべき姿 
　　9. 製造所QAとグローバルQA 
　　10. QA同士の連携 
　　11. グローバルQAの業務 
　　12. 製造所QAの業務 
　　13. グローバル化の意義 

第2章　国内外におけるGMP監査手法 
第1節　GMPシステム査察制度 
　1.　GMPシステム査察の背景 
　2.　システム査察 
　　2.1　文書監査（Document Reviw） 
　　2.2　現場監査（Compliance Audit） 
　3.　6サブシステム 
　4.　GMP査察の対象となる「GMP品質システム文書」（Document） 
　　4.1　業務管理文書A 
　　4.2　業務管理文書B 
　　4.3　技術文書 
　　4.4　記録類 
　5.　GMP査察対象の階層的文書体系 
　6.　GMP査察における「記録（生データ）の信頼性」 
　7.　JGMP適合性調査の仕組み 
第2節　GMP監査の位置付け 
　1.　内部監査（第一者監査） 
　2.　GMP監査（第二者監査） 
　3.　ベンダーオーデイット（第二者監査） 
　4.　適合性調査（第三者監査） 
第3節　監査のため指針（準拠：国際規格ISO19011/2002）　 
　1.　用語 
　　1.1　監査基準① 
　　1.2　監査証拠② 
　　1.3　監査所見③ 
　　1.4　監査結論④ 
　　1.5　監査依頼者⑤ 
　　1.6　被監査者⑥ 
　　1.7　監査員⑦ 
　　1.8　監査チーム⑧ 
　　1.9　技術専門家⑨ 
　　1.10　監査プログラム⑩ 
　　1.11　監査計画⑪ 
　　1.12　監査範囲⑫ 
　　1.13　力量⑬ 
　2.　監査の原則 
　　2.1　原則1「倫理的行動」 
　　2.2　原則2「公正な報告」 
　　2.3　原則3「監査員としての正当な注意」 
　　2.4　原則4「独立性」 
　　2.5　原則5「証拠に基づくアプローチ」 
　3.　監査プログラム（監査体制の確立とその運営） 
　　3.1　監査プログラムの範囲 
　　3.2　監査プログラムの責任 
　　3.3　監査プログラムに係わる資源 
　　3.4　監査プログラムの手順 
　　3.5　監査プログラムの実施 
　　3.6　監査プログラムの記録 
　　3.7　監査プログラムの監視・レビュー 
　4.　監査実務 
　　4.1　監査の開始 
　　　4.1.1　監査目的 
　　　4.1.2　監査範囲 
　　　4.1.3　監査基準 
　　　4.1.4　監査可能性の判定 
　　　4.1.5　監査チームの選定 
　　　4.1.6　被監査者との調整 
　　4.2　文書レビュー 
　　4.3　現地監査の準備 
　　　4.3.1　監査計画書 
　　　4.3.2　監査チームの作業の割り当て 
　　　4.3.3　作業文書の作成 
　　4.4　現地監査活動 
　　　4.4.1　初回会議 
　　　4.4.2　監査中の連絡 
　　　4.4.3　案内役及びオブザーバーの役割及び責任 
　　　4.4.4　情報収集及び検証 
　　　4.4.5　最終会議 
　　　4.4.6　監査報告書の作成，承認及び配付 
　　　4.4.7　監査のフォローアップの実施 
　5.　監査員の力量 
　　5.1　個人的特質 
　　5.2　監査に係る知識・技能 
　　5.3　専門分野の専門的知識，経験，技能 
　　　5.3.1　専門分野に適用される法律，規制及びその他の要求事項 
　　　5.3.2　組織の状況 
　　　5.3.3　マネージメントシステム及び基準文書 
　　　5.3.4　マネージメントシステムに特有の知識 
　　5.4　監査チームリーダーに必要な力量 
　　5.5　教育，業務経験，監査員訓練及び監査経験 
　6.　監査作業における注意事項及び文書の様式及び記載事例 
　　6.1　監査における面談技法 
　　6.2　不適合（改善事項を含む）の指摘の仕方 
　　6.3　監査計画書（記載様式，記載事例） 
　　6.4　監査所見（記載様式及び記載様式） 
　　6.5　是正処置報告書（記載様式） 
　　6.6　監査報告書（記載様式） 
第4節　GMP/QMS調査要領（JGMP） 
　1.　GMP調査における分類及び基本事項 
　　1.1　GMP 調査の分類 
　　　1.1.1　適合性調査 
　　　1.1.2　立入検査（通常調査及び特別調査） 
　　1.2　GMP調査の基本事項 
　　　1.2.1　目的区分 
　　　1.2.2　GMP調査の基本的留意事項 
　2.　GMP調査の方法 
　　2.1　GMP調査 
　　2.2　GMP調査の頻度 
　　2.3　調査期間 
　　2.4　実地調査と書面調査 
　　2.5　調査の対象 
　　2.6　GMP調査に係わるサブシステム 
　　2.7　調査資料 
　3.　具体的手順 
　　3.1　調査手順 
　　3.2　調査基本方針策定 
　　3.3　調査チーム編成 
　　3.4　調査計画の策定 
　　3.5　事前通知 
　　3.6　実地調査の手順 
　　3.7　調査基本事項確認 
　　3.8　調査実施 
　　3.9　講評 
　　3.10　GMP調査指摘事項書 
　　3.11　不備の是正 
　　3.12　改善計画書及び改善結果報告書の処理 
　　3.13　調査結果報告書 
第5節　GMP監査体制の確立 
　1.　GMP監査組織の確立（監査に関わる責任と権限を含む） 
　2.　GMP監査員の人材育成（監査員の力量を含む） 
　　2.1　GMP監査業務を行なう上で監査員に求められる専門的知識 
　　2.2　GMP監査に関する必要な知識 
　　2.3　GMP監査員認定基準（専門的知識及び監査力量を満たす基準） 
　　2.4　GMP監査員の教育訓練 
　　2.5　GMP監査員の力量向上（継続的な教育訓練） 
　　2.6　GMP監査員の力量及び監査履歴管理 
　3.　GMP監査システムの構築 
第6節　直近の指摘事例とそのポイント　 
　1.　管理監督サブシステムに係わる不備 
　2.　構造設備サブシステムに係わる不備 
　3.　製品原料資材保管サブシステムに係わる不備 
　4.　製造サブシステムに係わる不備 
　5.　包装表示サブシステム 
　6.　試験検査サブシステム 
　7.　指摘事例のポイント 
第7節　GMPを構成する6サブシステムのポイント 
　1.　サブシステム監査 
　2.　6サブシステム（概要） 
　　2.1　管理監督サブシステム 
　　　2.1.1　法的要件（GMP省令）に該当するGMP 監査の対象項目 
　　　2.1.2　GMP運営に該当するGMP 監査の対象項目 
　　2.2　構造設備サブシステム 
　　2.3　製品原料資材保管等サブシステム 
　　2.4　包装・表示サブシステム 
　　2.5　試験検査サブシステム 
　　2.6　製造サブシステム 
　3.　サブシステム関連表1（GMP省令及び文書・記録類との関連） 
　4.　サブシステム関連表2（GMP指針及びGMP省令との関連） 
第8節　GMP監査のポイント及びチェックリスト 
　1.　内部監査 
　　1.1　GMP省令に基づく自己点検 
　　1.2　原薬GMPガイドライン（及びGMP指針）に基づく内部監査 
　　1.3　QMS省令（及びISO13485）に基づく内部監査 
　　1.4　内部監査のポイント 
　　1.5　内部監査のチェックリスト（事例） 
　2.　GMP監査 
　　2.1　GQP省令に基づくGMP監査（一部抜粋） 
　　2.2　GQP/GMP業務体系図 
　　2.3　監査対象文書（事例） 
　　2.4　GMP監査（調査）が必要なケース 
　　2.5　GMP監査の内容及びGMP監査区分 
　　2.6　GMP監査対象 
　　2.7　サブシステムの管理項目マトリックス 
　　2.8　監査チェックリスト（事例） 
　3.　ベンダーオーデイット 
　　3.1　ベンダー監査の必要性 
　　3.2　品質システムに関する基本事項 
　　3.3　品質システムに関する監査事項 
　　3.4　ベンダー監査員に求められる専門性 
おわりに