グローバルに対応する原薬の規格及び試験法の設定、原薬の海外製造委託とGMP調査の留意点について
原薬出発物質の定義と選定・変更管理の留意点、承認後変更管理（軽微変更・一変）の判断基準と手順について

三野　勲　	GMPコンサルタント【元 三共(株)小名浜工場次長】
田中　守　	ＡＰＩプロセスコンサルティング【元 塩野義製薬(株)・扶桑化学工業(株)】
小田　容三　　	ニプロファーマ(株)
谷本　剛 　	同志社女子大学【元 国立医薬品食品衛生研究所】
田中　智英　　	エーザイ(株)
村川　武雄　　	けいはんな文化学術協会理事【元 藤沢薬品工業(株)】
幸田　繁孝　　	【元 藤沢薬品工業(株)】
人見　英明　　	【元 (独)医薬品医療機器総合機構】
大谷　淑郎　　	薬事コンサルタント【元 科研製薬(株)】

目次

第1章　原薬出発物質の定義と選定・変更管理の留意点 
1.　原薬出発物質の定義と選定 
2.　変更管理の留意点 
　2.1　厚生労働省指針の要点 
　2.2　FDA の報告カテゴリー（CFR 及びガイダンス） 
　2.3　ICH Q7A（原薬GMP）が要求する変更管理 
　2.4　中間体を出発物質として外部から購入する変更の事例 

第2章　原薬における重要工程での製造条件最適化 
1.　反応工程の最適化検討 
　1.1　反応条件の最適化 
　　1.1.1　反応完結と目的物生成率の最大化 
　　1.1.2　反応の安全性の確保 
　　1.1.3　反応工程の効率化の検討 
　　1.1.4　反応温度コントロール 
2.　抽出工程の最適化検討 
　2.1　目的生成物の抽出率と不純物（有機不純物・無機不純物）の除去率の最大化 
　2.2　抽出工程の効率化の検討 
　2.3　抽出液の評価 
3.　濃縮条件の最適化の検討 
　3.1　目的物の熱的安定性の調査 
　3.2　共沸/ 分留の可否の調査 
　3.3　濃縮状態の確認 
　3.4　濃縮液の評価 
4.　晶析工程の最適化検討 
　4.1　高収率・高品質の結晶の晶出検討 
5.　分離・乾燥・粉砕工程の最適化 
　5.1　分離条件の最適化 
　5.2　乾燥条件の最適化 
　5.3　粉砕条件の最適化 
6.　その他の最適化の検討項目 
　6.1　溶媒種の統一と操作の自動化 
　6.2　カラムクロマトの省略 
　6.3　 脱水剤，脱色剤，濾過助剤の使用省略 
　6.4　環境面での検討 
　6.5　仕込み時の静電気対策 
　6.6　設備面での最適化検討 

第3章　不純物の判定基準の設定と不純物プロファイルに基づく品質管理 
1.　原薬の不純物の規定 
2.　製剤の不純物の規定 
3.　不純物に関する規格及び試験方法の設定 
4.　不純物プロファイルに基づく品質管理と同等性評価 
　4.1　原薬GMP ガイドラインにおける不純物プロファイルに基づく品質管理で 
　　　 求めているもの 
　4.2　不純物プロファイルに基づく品質管理の考え方 
　4.3　不純物プロファイル確立のための基本的要件 
　4.4　不純物プロファイルの同等性の考え方 
　　4.4.1　新規不純物に関する同等性の考え方 
　　4.4.2　それ以外の不純物に関する同等性の考え方 
　4.5　不純物プロファイルの同等性評価基準案 
　　4.5.1　デシジョンツリー#1 について 
　　4.5.2　デシジョンツリー#2 について 
　4.6　原薬GMP ガイドラインの実践 
　4.7　後発医薬品及び日局品の不純物の規定 
おわりに（これからの品質保証のあり方） 

第4章　グローバルに対応する原薬の規格及び試験方法の設定の留意点  
1.　規格及び試験方法設定の一般的留意事項 
　1.1　規格項目の設定 
　1.2　試験方法の設定 
　1.3　規格値の設定 
2.　規格及び試験方法の設定方法 
　2.1　名称 
　2.2　構造式又は示性式 
　2.3　分子式及び分子量 
　2.4　基原 
　2.5　含量規格 
　2.6　性状 
　2.7　確認試験 
　2.8　示性値 
　2.9　純度試験 
　2.10　水分/ 乾燥減量 
　2.11　強熱残分/ 灰分/ 酸不溶性灰分 
　2.12　特殊試験 
　2.13　その他の試験 
　2.14　定量法 

第5章　プロセスパラメータにおける許容値幅設定と逸脱管理 
1.　プロセスパラメータと許容値幅の設定 
　1.1　プロセスパラメータの特定 
　1.2　許容値幅の設定 
　1.3　工程の評価と判定基準 
2.　逸脱管理 

第6章　原薬の海外製造委託とGMP調査  
1.　ビジネス（License, Supply）契約の締結 
2.　ビジネス契約締結後の調査 
3.　原薬委託製造の3 つのケース 
　3.1　製剤委託先が原薬を自ら調達するケース 
　3.2　製造販売業者が直接購入し製剤委託先に供給するケース 
　3.3　製販業者が代理店（dealer）を通して購入し，製剤委託先に供給するケース 
4.　品質取り決め（PQA, Product Quality Agreement），GQP 契約 
5.　査察の基準（Assessment Standard） 
6.　初回のGMP 実地確認 
7.　原薬工場での査察のポイント 
8.　異常・逸脱発生時の対応 
9.　変更管理の進め方 
10.　査察報告書の作成 
11.　実地調査と書面調査 
12.　GMP アンケート例 

第7章　原薬のCMCパート，CTD M3 およびM2 QoS の作成における留意点 
1.　申請資料の備えるべき条件 
　1.1　医薬品開発や流通における課題と対応 
　1.2　原薬の品質確保のために求められる申請資料 
　1.3　原薬のCTD M3 に記載すべき情報と上記1.2 の関係 
　1.4　CTD M3　原薬の記載における留意点 
　1.5　CTD M2（品質概要）の作成，及びその他の留意点 

第8章　日本における原薬等登録原簿（MF）制度とMF 記載上の留意点 
1.　原薬等登録原簿（MF）制度 
　1.1　日本におけるMF 制度導入の意義 
　1.2　原簿登録の対象 
　1.3　登録する事項 
　1.4　MF 登録者が承認申請者（承認取得者を含む）に開示すべき情報 
　1.5　MF の登録等の手続き 
　1.6　登録事項の変更 
2.　MF 登録情報作成上の留意点 
　2.1　MF 登録申請に必要な書類の構成 
　2.2　FD 申請書 
　2.3　添付資料：CTD 第3 部 
　　2.3.1　一般情報 
　　2.3.2　製造 
　　2.3.3　製造方法及びプロセス・コントロール 
　　2.3.4　製造方法の記載 
　　2.3.5　重要工程及び重要中間体の管理 
　　2.3.6　製造工程の開発の経緯 
　　2.3.7　特性 
　　2.3.8　構造その他の特性の解明 
　　2.3.9　原薬の管理 
　　2.3.10　試験方法（分析方法）のバリデーション 
　　2.3.11　ロット分析 
　　2.3.12　規格及び試験方法の妥当性（設定根拠） 
　　2.3.13　標準品及び標準物質 
　　2.3.14　容器及び施栓系 
　　2.3.15　安定性のまとめ及び結論 
　　2.3.16　承認後の安定性試験計画の作成及び実施 
　　2.3.17　安定性データ 
　2.4　CTD 第2 部 
3.　FD 申請書の「製造方法」欄の簡略化記載 

第9章　日欧米三極のDMF 制度とDMF 記載内容（原薬）の比較 
1.　ドラッグ・マスターファイル制度（DMF 制度） 
　1.1　DMF 制度とは？ 
　1.2　DMF 制度が必要となった背景 
2.　DMF の記載内容の基本的要件 
3.　DMF の記載内容と三極（日，米国，EU）の差異 
　3.1　米国 
　3.2　欧州連合（EU） 
　3.3　日本 

第10章　3極承認前GMP査察への対応 
1.　GMP 適合性調査 
　1.1　GMP 適合性調査の実施主体 
　1.2　申請手続き 
　1.3　実地調査の流れ 
　1.4　留意点（特例） 
　1.5　GMP 適合性調査の基本的留意事項 
　　1.5.1　計画的実施 
　　1.5.2　調査権者間の連携 
　　1.5.3　監視指導との関係 
　　1.5.4　調査の品質管理監督システム 
　　1.5.5　自主的改善等 
　　1.5.6　製品品質への悪影響防止 
　1.6　GMP 調査の方法 
　　1.6.1　調査の頻度 
　　1.6.2　調査期間 
　　1.6.3　実地調査と書面調査 
　　1.6.4　調査の対象 
　1.7　GMP 適合性調査実施手順 
　　1.7.1　目的 
　　1.7.2 　調査準備 
　　1.7.3 　事前調査 
　　1.7.4 　調査計画の策定，伝達，確認，決定 
　　1.7.5　調査当日 
　　1.7.6　調査結果の処理 
　1.8　実地調査と書面調査 
　　1.8.1　チェック項目 
　1.9　指摘事項 
2.　FDA 査察 
　2.1　FDA 査察の法的根拠とその全体像 
　2.2　米国以外の国におけるFDA 査察 
　　2.2.1　査察に要する時間 
　　2.2.2　査察官側の準備 
　　2.2.3　バルク原薬（医薬物質）の定義と査察適用対象 
　　2.2.4　バルク原薬に係るCGMP 適合の対象となる時点 
　　2.2.5　バルク原薬メーカーとしてCGMP の完全な文書化を始めるのは何時か 
　　2.2.6　FDA 査察官における最低限のCGMP 適合要件 
　　2.2.7　FDA 査察の開始点 
　　2.2.8　バルク原薬と医薬品および医薬品承認の関係 
　2.3　バルク原薬製造所，医薬品製造所におけるFDA 査察の特異点と相違点 
　　2.3.1　建物設備 
　　2.3.2　製造機械設備 
　　2.3.3　共用設備の洗浄バリデーション 
　　2.3.4　製造用水 
　　2.3.5　原料 
　　2.3.6　再加工品の品質保証と文書化 
　　2.3.7　工程変更 
　　2.3.8　原薬中の不純物の管理 
　　2.3.9　安定性試験 
　　2.3.10　バッチ製造記録 
　　2.3.11　品質管理試験室の管理 
　　2.3.12　保存検体（サンプル） 
　2.4　FDA の承認前査察 
　　2.4.1　新薬申請（NDA），簡約新薬申請（ANDA）承認前の査察（PAI） 
　　2.4.2　承認前の査察時の留意事項 
　　2.4.3　承認前査察でのFDA 対応 
　　2.3.4　FDA 査察における企業側の対応 
3.　EMA 査察 
　3.1　共同体の管轄当局が実施する共同体GMP 原則の遵守に関する現場評価 
　　3.1.1　QC 試験所査察 
　　3.1.2　査察に関する一般的考察 
　3.2　査察手順 
　　3.2.1　査察の計画 
　　3.2.2　査察準備 
　　3.2.3　査察の発表 
　　3.2.4　初回会議 
　　3.2.5　工場施設の査察 
　　3.2.6　文書の照査 
　　3.2.7　委託製造および分析 
　　3.2.8　苦情及び製品回収 
　　3.2.9　自己点検 
　　3.2.10　最終会議 
　3.3　査察報告書 
　3.4　査察頻度 
　3.5　査察官の活動に関する品質管理 
　3.6　承認前査察 
　　3.6.1　販売承認申請の市販前評価における査察官の役割 
　　3.6.2　販売承認の遵守を評価する査察官の役割 
　　3.6.3　査察の実施 
　　3.6.4　文書のコピー 
　　3.6.5　苦情 
　　3.6.6　修正及び変更 
　　3.6.7　製品関連文書のレビュー 

第11章　承認後変更管理（軽微変更・一変）の判断基準と手順  
1.　法改正に伴う新たな承認システム 
2.　変更管理と製造販売承認申請の関わり 
3.　製造販売承認申請とDMF（ドラッグマスターファイル）の関係 
　3.1　日本版DMF について 
　3.2　日本版DMF システムの概要と変更管理 
4.　申請書作成の取扱いと留意点 
　4.1　製造販売承認申請書の作成要領 
　4.2　DMF 登録申請書の作成要領 
5.　承認後変更と申請書記載 
　5.1　製造方法欄の記載の留意事項 
　5.2　製造方法欄以外の記載について 
6.　製造方法等変更時の対応と手続き等の取扱い 
7.　承認後変更に係る申請書への製造方法等の記載の実際 
　7.1　製造場所 
　7.2　製造方法 
　7.3　一変（あるいは変更登録）対象事項/ 軽微変更届出事項の識別 
8.　参考資料の作成と添付 
9.　フローチャートの作成と添付 
10.　製造方法欄記載に用いる用語の解説 
　10.1　原薬出発物質 
　10.2　中間体 
　10.3　最終中間体 
　10.4　重要工程 
　10.5　目標値/ 設定値 
11.　FDA の規則・ガイダンスにみる出発物質及び変更事項の取扱い事例 
12.　製造方法の検討に係る指針・ガイダンス 
13.　その他の国内ガイドライン・参考指針等 
14.　FDA の規則・ガイダンス等 
15.　承認後変更に係る開発段階における変更管理 
　15.1　開発過程と変更管理に関する記載の留意点 
　15.2　原薬の「製造工程の開発の経緯」に関する記載の留意点 
　15.3　原薬変更時の物理的同等性検証の記載の留意点 
　15.4　原薬変更時の不純物プロファイルの同等性検証の記載の留意点 
　15.5　「製剤開発の経緯」に関する記載の留意点 
　15.6　製剤変更時の同等性検証に関する記載の留意点 
　15.7　開発段階での処方変更と同等性の確認に関する記載の留意点