★生データの定義・品質試験の規格設定・信頼性基準について
★データの信頼性と適合性書面調査対応・FDA査察の試験室管理と査察対応

水野 保子　　　(株)東レリサーチセンター
川口 謙　　　　(株)東レリサーチセンター
寺島 充　　　　協和発酵キリン(株)
浜島 良　　　　(株)ＴＳＤ　Ｊａｐａｎ
町田 佳男　　　田辺三菱製薬(株)
井川 猛　　　　(株)島津テクノリサーチ
濱地 洋三　　　テバファーマスーティカル(株)
郭 秀麗　　　　ノボ ノルディスク ファーマ(株)
加藤 亮　　　　ノボ ノルディスク ファーマ(株)
浅田 隆太　　　東北大未来医工学治療開発センター【元 (独)医薬品医療機器総合機構】
橋爪 武司　　　GXPコンサルタント／QAサポートアドバイザー
幸田 繁孝　　　【元 藤沢薬品工業(株)】

目次

第1章　生データの定義と生データ・実験ノート・ワークシート・データファイルの取扱い上の留意点 
はじめに 
1.　生データの定義及びデータ区分の明確化 
　1.1　生データの定義の明確化 
　1.2　データ区分の明確化 
2.　データの信頼性確保及び保証 
3.　データの取り扱い 
　3.1　データの記録 
　3.2　生データの訂正などの方法 
　3.3　データの確認又は承認 
　3.4　生データの保存・管理 
　　3.4.1　試験に関する生データ 
　　3.4.2　機器や施設に関する生データ 
　　3.4.3　生データの複写 
4.　実験ノート・ワークシート・データファイルの取り扱い 

第2章　品質関連試験の信頼性確保と生データ・根拠資料 
はじめに 
1.　申請資料の信頼性の基準 
2.　品質関連試験の信頼性確保における諸問題 
　2.1　基準適合性調査における指摘事項 
　2.2　品質関連試験の信頼性確保に対する考え方 
3.　試験における根拠資料と信頼性確保のポイント 
　3.1　試験の準備段階 
　　3.1.1　試験の委託 
　　3.1.2　試験の計画段階における資料 
　　3.1.3　検体（及び標準品）に関する資料 
　　3.1.4　試薬・試液 
　　3.1.5　機器に関する資料 
　3.2　試験の実施に関する資料 
　　3.2.1　生データ 
　　3.2.2　試験の実施環境を示す記録 
　　3.2.3　最終報告書及び最終報告書変更（修正）書 
　3.3　監査等、信頼性の確保と保証 
　3.4　資料の保存 
4.　各根拠資料の位置付け 
5.　まとめ 
おわりに 

第3章 薬事法改正をふまえた医薬品の規格試験法設定と承認申請書作成
はじめに 
1.　薬事法改正に伴う申請書記載内容への影響 
2.　薬事法改正により求められる申請書の内容 
　2.1　製剤の製造販売承認申請書に記載すべき事項 
　2.2　製造方法欄の記載方法について 
　　2.2.1　原薬 
　　2.2.2　製剤 
　2.3　規格及び試験方法（原薬、製剤）欄の記載について 
　　2.3.1　規格及び試験方法の設定について 
　　2.3.2　 CTD 資料との関係 
　　2.3.3　規格及び試験方法欄の記載例 
3.　原薬等登録源簿（マスターファイル）と承認申請書との関係 
　3.1　原薬等登録源簿（マスターファイル）の概略説明 
　3.2　承認申請書記載内容と原薬等登録原簿の登録事項との関係 
　3.3　原薬等登録原簿と承認審査との関連 

第4章　分析法バリデーション実施、データの信頼性および適合性書面調査対応  
1.　信頼性基準と適合性書面調査 
　1.1　信頼性基準 
　1.2　適合性書面調査 
　1.3　その他の関連通知 
2.　分析法バリデーション実施における留意事項、データの信頼性及び適合性書面調査対応 
　2.1　ワークブックまたは実験ノート 
　　2.1.1　ワークブック 
　　2.1.2　実験ノート 
　2.2　真度（液体クロマトグラフ法による定量での標準溶液及び試料溶液の調製法並びに分析順序） 
　2.3　真度（液体クロマトグラフ法における類縁物質の添加方法） 
　2.4　真度（カールフィッシャー法による水分） 
　2.5　併行精度 
　2.6　直線性と検出限界（定量限界） 
　2.7　頑健性 
　　2.7.1　緩衝液（移動相）の塩濃度 
　　2.7.2　移動相の組成比 
　2.8　標準品と標準物質（適合か認定か？） 
　2.9　機器の点検・校正 
　2.10　システムの適合性試験 
　2.11　システムの性能と頑健性 
3.　総括 

第5章　ＦＤＡ査察における試験室管理と査察対応の留意点  
はじめに 
1.　日々の品質保証体制の確立 
　　(1)　全職員の品質保証への理解度 
　　(2)　ＱＡＵ体制 
　　(3)　具体的な運営のポイント 
2.　ＦＤＡ査察の準備 
　　(1)　模擬査察による問題点の明確化 
　　(2)　施設の再確認 
　　(3)　試験データの再確認 
　　(4)　各種管理書類の再確認 
　　(5)　ＳＯＰの内容の確認 
　　(6)　査察対応者の役割分担 
3.　ＦＤＡ査察の対応 
　3.1　ラボツアー 
　　(1)　サンプルの保管関連 
　　(2)　秤量器具・分析装置 
　　(3)　試薬，器具，洗浄関連 
　　(4)　データ処理，コンピュータ関連 
　3.2　ドキュメントレビュー 
　　(1)　試験データ 
　　(2)　機器の保守点検 
　　(3)　試験室運営関連記録 
4.　４８３対応 
おわりに  

第6章　スプレッドシートの作成とバリデーション 
はじめに 
1.　スプレッドシートとは何か 
　1.1　医薬品分析化学とスプレッドシート 
2.　スプレッドシートのバリデーション 
　2.1　バリデーションの必要性 
　2.2　ＦＤＡのWarning Letterから学ぶ注意事項 
3.　スプレッドシート作成事例 
　3.1　定量計算のスプレッドシート作成上の留意事項 
　　3.1.1　留意事項 
　　3.1.2　確認 
　3.2　入力シートと計算シートをブック管理する 
おわりに 

第7章　CTD（モジュール３を中心に）承認申請資料の作成 
はじめに 
1.　製剤開発の新しいコンセプト−ICHQ8 
2.　化学合成品の承認申請資料の記載要項 
3.　バイオ医薬品の製造方法の記載 
　3.1　製造方法及びプロセス・コントロール 
　3.2　原材料の管理 
　3.3　プロセス・バリデーション/ プロセス評価 
　3.4　製造工程の開発の経緯 

第8章　元審査官からみた申請資料作成と照会事項を減らすための留意点 
はじめに 
1.　審査報告書 
　1.1　全体の構成 
　1.2　「品質に関する資料」の構成 
2.　CTD 
　2.1　構成 
　2.2　照会事項に対する対応 
　　2.2.1　残留溶媒 
　　2.2.2　結晶多形 
　　2.2.3　安定性 
　　　2.2.3.1　割線を有する錠剤の分割後の安定性 
　　　2.2.3.2　臨床現場で想定される保存形態における安定性 
　　　2.2.3.3　苛酷試験 
おわりに 

第9章　海外からの生データの要件と委託・導入先の管理並びに信頼性の確保・保証方法
1.　海外データの信頼性確保・保証 
　1.1　海外委託試験データの信頼性確保・保証 
　1.2　データの信頼性 
　1.3　試験の信頼性 
　1.4　科学的妥当性・現在の科学水準・第三者からみた客観性 
　1.5　ＱＣチェック・ＱＡレビュー・信頼性確保の取り決め 
2.　海外委託・導入先の管理と信頼性の保証方法及びその留意点 
　2.1　海外委託・導入試験施設の選定とその留意点 
　2.2　海外委託・導入試験施設との契約とその留意点 
3.　品質試験のデータ・試験の信頼性確保・保証とその留意点 
　3.1　分析法バリデーションの原則 
　3.2　適格性評価・バリデーションプロトコルの記載項目 
　3.3　分析法の技術移転・移管 
　3.4　品質リスクマネジメントとＣＡＰＡ(Corrective Action and Preventive Action) 
　3.5　品質試験でウソとなりやすい留意事項 
おわりに 

第10章　品質試験の試験計画書作成／試験実施のＱＣ・ＱＡ手法のタイミング 
はじめに 
1.　品質試験の試験計画書作成時の留意点とＱＣ・ＱＡ 
　1.1　薬事法施行規則第１８条４の３／信頼性基準／医薬審第１０５８号通知 
　1.2　品質試験の試験計画書の作成、変更、承認、調査に関する標準操作手順書 
2.　分析試験（ロ・ハ項）実施上の留意点とＱＣ・ＱＡ 
　2.1　分析試験（ロ・ハ項）実施上の留意点 
　2.2　分析試験実施・調査上の留意点 
　2.3　構造決定・物理化学的性質・規格及び試験法・安定性試験実施及び評価法 
3.　データ・試験の品質管理 
　3.1　抜取り検査（サンプリング検査） 
　3.2　有効桁数と数値の丸め方 
　3.3　偏り（バイアス）を小さくする手法（ブラインド・ランダマイズ手法等） 
　3.4　統計解析 
おわりに 

第11章　試験方法の技術移管実施上の注意点並びに比較試験と判定基準  
はじめに 
1.　試験方法の技術移管の前に 
　1.1　試験方法の技術移管の手順 
　　1.1.1　試験方法の開示 
　　1.1.2　原薬、製剤の物性情報の開示 
　　1.1.3　移管先での試験方法の確認、検討と問題点の洗い出し 
　　1.1.4　移管元及び移管先の両者による問題点の事前解決 
　　1.1.5　移管プロトコールの作成と相互承認 
　　1.1.6　移管プロトコールに基づく比較試験の実施 
　　1.1.7　実施した比較試験結果の解析及び結論並びに報告書の作成 
　　1.1.8　移管が不成立の場合 
　1.2　技術移管を行うべき試験 
2.　試験方法の技術移管と判定基準 
　2.1　確認試験及び限度試験 
　　2.1.1　赤外吸収スペクトル 
　　2.1.2　呈色反応、沈殿反応 
　　2.1.3　重金属、ヒ素 
　　2.1.4　薄層クロマトグラフィー 
　2.2　定量法、類縁物質試験、溶出試験など 
　　2.2.1　定量法（液体クロマトグラフィー法） 
　　2.2.2　定量法（滴定法） 
　　2.2.3　類縁物質試験法 
　　2.2.4　溶出試験 
　　2.2.5　残留溶媒試験 
　　2.2.6　水分定量法（カールフィッシャー法） 
おわりに