～結晶多形の制御や不純物除去と管理、安定性評価～

トラブルを未然に防止する！スケールアップのためのラボでのデータの採取法
ラボ機器からの新たな視点で考察したスケールアップトラブル
DoEとタグチメソッドによるスケールアップの最適化手法

竹林　絜矩　　　元　三共(株)
山野　光久　　　武田薬品工業(株)
岸本　文雄　　　関東化学(株)
加藤　喜章　　　帝人ファーマ(株)
田中　守　　　　ＡＰＩプロセスコンサルティング
岩村　寛　　　　元 田辺三菱製薬(株)
奈賀　高志　　　田辺三菱製薬(株)
加々良　耕二　　大原薬品工業(株)
橋本　光紀　　　医薬研究開発コンサルティング
芦澤　一英　　　武蔵野大学
西内　典明　　　中外製薬(株)

＜ポイント＞ 
～スケールアップにて恒常的に高品質のものを生産するため方法とは～ 
◎データの採取法について現役の担当者の生の声を掲載！ 
◎ラボ実験を実機で再現させるために使われる機器でのデータの取り方を事例で紹介！ 
◎プロセスパラメータ・許容値幅設定の考え方を教えます！ 
◎結晶多形の制御を実際に事例を入れてご紹介！ 
◎不純物の除去と管理方法、また、閾値設定に必要なものとは。 
◎DoEとタグチメソッド、CFDなど最新の技術によるスケールアップの最適化技術！ 
こちらの書籍は、2007年3月に発刊し絶版になりました、
【バッチプロセスのラボにおけるスケールアップ手法】を新たな執筆者陣を迎えた大幅な改訂版でございます。


＜本文抜粋＞ 
連続プロセスの運転中は、プロセスパラメーターが定値制御されて一定に保たれているため、安定した品質で大量の製品を定常的に製造することができる。しかし、連続プロセスのスタートアップとシャットダウンは、非常に複雑な非定常の作業となるため、航空機の離着陸にも例えられるように注意深く実施されている。これに対して、バッチプロセスは簡単なステップとはいえ、毎回、スタートアップとシャットダウンの非定常作業を繰り返しているようなものである。したがって、バッチプロセスにおいては、特にスタートアップの操作を再現性よく実施することが重要となる。(第2章より抜粋) 

プロセス設計の根底には「この工程が必要か？」を重要視し，スケールアップを行うためのラボ検討を進める上で欠かすことのできない基本と考えている。本章では，設計開発の流れ，恒常的に高品質を得るためのアプローチ，製造方法設定のためのラボ実験を実機で再現させるために使われる機器の例について紹介する。 
(第3章より抜粋) 

今回，結晶多形の制御例として，不安定形を製造する場合（溶媒媒介転移の完全抑制），安定形に不安定形が混入する場合，安定形，準安定形，不安定形の３種の結晶形の中で準安定形を製造する場合について，それぞれ例を挙げて製造法開発について紹介する。多形制御では多形の特性，特に溶解度の測定，多形の定量方法の確立，及び晶析中の転移挙動の解明が不可欠である。 
(第7章より抜粋) 

目次

第1章　スケールアップ時の再現性を得るための検討事項 
1.　工業化研究での再現性 
　1.1　製造方法の再現性 
　1.2　収量・収率の再現性 
　1.3　設備・装置の再現性 
　1.4　取扱等の再現性 
2.　再現性と問題発生の要因 
　2.1　技術の再現 
　2.2　実験者とトレンド 
　2.3　製法上の問題 
　2.4　設備上の問題 
3.　スケールアップの段階と目的 
　3.1　ラボスケール 
　3.2　パイロットスケール 
　3.3　生産予定プラント 
4.　再現性を得るためのラボスケールでの検討課題 
　4.1　創薬研究部門からの技術移転 
　　4.1.1　創薬研究部門の製法の評価 
　　4.1.2　パイロットスケールへ向けての検討項目 
　　4.1.3　安定性の評価 
5.　パイロットスケールでの検討課題 
　5.1　反応条件の最適化と規格の設定 
　　5.1.1　反応条件と反応操作 
　　5.1.2　品質の再現性 
　5.2　経済性を考慮した製法検討 
　　5.2.1　原材料・溶媒関係 
　　5.2.2　反応および操作関係 
6.　生産プラントへ向けてのスケールアップ検討課題 
　6.1　操作範囲・管理範囲と挙証許容範囲の設定 
　　6.1.1　操作範囲と管理範囲 
　　6.1.2　挙証許容範囲 
　　6.1.3　生産部門での堅牢性ある製法確立と操作範囲 
7.　スケールアップ検討とトラブルの要因 
　7.1　反応の形態 
　7.2　装置の違い 
　7.3　温度制御 
　7.4　装置の容量 
　7.5　処理時間 
　7.6　原材料のグレード 
　7.7　固体物質とトラブル要因 
　　7.7.1　二相系反応 
　　7.7.2　結晶とろ過 
8.　スケールアップ時の再現性についてのまとめ 
　8.1　スケールアップ時の作業内容（粉体仕込，液体仕込，固液分離等）と作業時間の考察 
　8.2　再現性を得るための重要事項のまとめ 

第2章　バッチプロセスのスケールアップの特徴
1.　バッチプロセスと連続プロセス 
2.　スケールアップの考え方 
3.　撹拌槽での操作 
　3.1　伝熱の問題 
　3.2　撹拌の問題 
　　3.2.1　溶解の問題 
　　3.2.2　晶析の問題 
4.　多相系操作の問題 
　4.1　気液反応と気液固反応 
　4.2　液液抽出および液液反応 
　4.3　固液抽出 
5.　固体の取り扱いの問題 
　5.1　濾過 
　5.2　乾燥 
　5.3　粉砕 
6.　その他の問題 
　6.1　水分および酸素の問題 
　6.2　移送の問題 
　6.3　濃縮操作の問題 

第3章　ラボ検討の進め方とラボデータの取り方 
　　　　　　　～スケールアップのラボ実験をパイロット・実機で再現させよう！～ 
1.　設計開発の流れ 
　1.1　設計開発 
　1.2　設計開発システム 
　　1.2.1　設計開発の例 
　　1.2.2　信頼性調査 
　　1.2.3　予備試験 
2.　恒常的に高品質を得るためのアプローチ（ラボ検討の進め方） 
　2.1　基礎的なラボ検討 
　　2.1.1　ラボ検討の基本操作 
　　2.1.2　プロセス設計業務 
　　2.1.3　ラボ検討の進め方 
　　2.1.4　製造方法の検討 
　　2.1.5　環境への配慮 
　　2.1.6　プロセス設計と評価 
　2.2　合成ルートの選定検討 
　　2.2.1　合成ルートの選定検討 
　　2.2.2　リニアな合成法とコンバージェントな合成法 
　　2.2.3　合成ルートの選択 
　　2.2.4　生産コスト 
　　2.2.5　あらかじめ予期することができなかった場合 
　2.3　溶媒の選択検討 
　　2.3.1　最終工程で用いられる溶媒 
　2.4　試薬･触媒の選択検討 
　　2.4.1　酸・塩基 
　　2.4.2　酸化剤・還元剤 
　　2.4.3　その他の試薬 
　　2.4.4　触媒 
　　2.4.5　酵素 
3.製造方法設定のラボ実験を実機で再現させるために使われる機器の例 
　　（ラボデータの取り方） 
　3.1　相似形機器を用いた撹拌効率試験器具 
　3.2　多機能式反応機 
　3.3　乾式微粉砕機 
　3.4　湿式微粉砕機 
　3.5　マイクロリアクタ 

第4章　原薬製造プロセスにおけるスケールアップとラボからプラントへの留意点 
1.　ラボ実験を忠実に再現させよう 
　1.1　ラボでのデータ取り 
　1.2　サンプリングシートを作ろう 
　1.3　ユーステストと模擬実験をしよう 
　1.4　ろ過に留意しよう 
　1.5　ストレステストをしよう 
2.　攪拌はラボ実験の再現が難しい 
　2.1　混合についての基礎知識 
　2.2　ミニチュアガラス反応器を使ってみよう 
　2.3　シミュレーション 
　2.4　滴下のフィードポイント 
3.　装置の材質との両立性 
4.　ダミーラン 
5.　作業安全衛生 
6.　最後に 

第5章　ラボでのデータの採り方とプロセスパラメータ・許容値幅設定の検討 
1.　製造条件の最適化検討のためのデータ採取 
　1.1　反応，抽出，濃縮，晶析の各工程の最適化検討とデータ採取 
　　1.1.1　反応工程の最適化検討とデータ採取 
　　1.1.2　抽出工程の最適化検討とデータ採取 
　　1.1.3　濃縮工程の最適化検討とデータ採取 
　　1.1.4　晶析工程の最適化検討とデータ採取 
　1.2　分離・乾燥・粉砕の各工程の最適化検討とデータ採取 
　　1.2.1　分離条件の最適化検討とデータ採取 
　　1.2.2　乾燥条件の最適化検討とデータ採取 
　　1.2.3　粉砕条件の最適化検討とデータ採取 
2.　安全性の検討とデータ採取 
　2.1　危険な反応のデータ採取と安全対策 
　2.2　危険性のある原料，試薬，溶媒のデータ採取と安全対策 
3.　環境面での検討 
4.　作業の効率化と生産性向上の検討 
　4.1　反応温度の緩和 
　4.2　操作時間の短縮 
　4.3　濃度増大（スループット増大） 
　4.4　ワンポット化/ ワンステップ化 
5.　その他の最適化の検討項目 
　5.1　溶媒種の統一と溶媒・水の使用量の削減 
　5.2　操作の自動化 
　5.3　カラムクロマトの省略 
　5.4　脱水剤，脱色剤，濾過助剤の使用省略 
　5.5　温度コントロール 
6.　プロセスパラメータと許容値幅の設定 
　6.1　プロセスパラメータの特定 
　6.2　許容値幅の設定 
　6.3　工程の評価と判定基準 
7.　データの採り方 
　7.1　理論的考察の基に進める 
　7.2　影響度によってデータ採取の優先順位を決める 
　7.3　実験計画法 
　7.4　データ採取の目的を明確にしておくこと 
　7.5　実生産で使用する工業用グレードの試薬・溶媒で実験をすること 

第6章　プロセス化学における危険性評価　
1.　プロセス化学における危険性評価の必要性 
2.　危険性評価の取り進め 
　　2.1　机上での危険性評価 
　　2.2　熱測定実験による危険性評価 
　　2.3　その他の危険性評価 
　　2.4　危険性評価結果のレビュー 
3.　危険性評価を活用したプロセス開発事例 

第7章　晶析時スケールアップ検討と結晶多形の制御 
1.　溶媒媒介転移を抑制し不安定形を製造する場合 
　1.1　溶媒媒介転移の抑制 
　1.1.1　転移の解析 
　1.1.2　温度の影響 
　1.1.3　IPA 濃度の影響 
　1.1.4　攪拌の影響 
　1.2　スケールアップ実験 
2.　安定形結晶に不安定形が混入する場合 
　2.1　擬多形結晶の特性 
　2.1.1　結晶構造及び結晶水の挙動 
　2.1.2　晶析液中での挙動 
　2.1.3　物理化学的特性 
　2.1.4　結晶形の選択 
　2.2　C 形晶晶析条件の設定 
　2.2.1　D 形晶の混入 
　2.2.2　冷却速度の制御 
　2.3　スケールアップ 
　2.3.1　スケールアップの前に 
　2.3.2　スケールアップ 
3.　安定形，準安定形，不安定形の3 種の結晶形から準安定形の製造法 
　3.1　BBTU の特性及びトルエン中での挙動 
　3.2　B 形晶の晶析条件設定 
　3.2.1　B 形晶の析出条件 
　3.2.2　晶析-1 の温度設定 
　3.2.3　晶析-1 での結晶析出率と2 次冷却速度によるC 形晶の混入防止 
　3.3　スケールアップ実験 
　3.3.1　スケールアップの前に 
　3.3.2　スケールアップ 

第8章　晶析プロセスにおける不純物の削除と管理 
1.　品質の保証 
2.　不純物とは 
3.　不純物プロファイル 
4.　晶析による精製 
　4.1　晶析とは 
　4.2　溶媒の選択 
5.　不純物の許容量 
6.　安定性 
7.　不純物除去と管理 
8.　安全な医薬品であるために 

第9章　擬似結晶多形についての基礎研究及び工業化検討 
1.　擬似結晶多形（水和物・溶媒和物） 
2.　擬似多形の事例1（抗生物質セフクリジン水和物結晶） 
　2.1　4 種固相と擬似結晶多形の差異 
　　2.1.1　粉末X 線回折パターンの比較 
　　2.1.2　結晶の水に対する溶解性 
　　2.1.3　顕微鏡観察 
　　2.1.4　結晶水と付着水 
　2.2　吸湿平衡における擬似結晶多形転移 
　2.3　真空乾燥における脱水反応 
　2.4　含水結晶の結晶水と付着水に関する考察 
　2.5　擬似結晶多形の固体相の熱的な安定性 
　　2.5.1　解放系の熱的解析 
　　2.5.2　密閉系での熱的解析 
　2.6　擬似結晶多形固体相の相互転移と物理的安定性 
　　2.6.1　擬似結晶多形固体相の相互転移 
　　2.6.2　擬似結晶多形相の物理的安定性 
　2.7　擬似結晶多形固体相の化学的安定性 
　2.8　結語 
3.　擬似多形現象の事例2（シメチジンの擬似結晶多形） 
4.　安定結晶を用いた製剤化の検討 
　4.1　晶析凍結真空乾燥による製造方法 
　4.2　結晶粉末充填による製造方法 
　4.3　安定性試験結果 
　4.4　セフクリジンγ形結晶の結晶化度の評価について 

第10章　溶媒の選択，変更と回収  
1.　有機合成反応における溶媒の役割と溶媒の性質 
　1.1　反応溶媒としての役割 
　1.2　分離精製溶媒としての役割 
　1.3　「溶媒の性質」の整理 
2.　溶媒の選択 
　2.1　「プロセス研究」における溶媒の選択 
　2.2　反応および分離精製の観点での選択 
　　2.2.1　反応溶媒としての選択 
　　2.2.2　分離精製と溶媒選択 
　2.3　溶媒の安定性と選択 
　　2.3.1　反応条件下および後処理での安定性 
　　2.3.2　保存条件下での安定性 
　2.4　溶媒の安全性および操作性と選択 
　2.5　入手性および経済性と選択 
　　2.5.1　入手性 
　　2.5.2　経済性 
　2.6　環境への負荷と溶媒選択 
3.　溶媒の変更 
　3.1　溶媒の変更の検討の必要性 
　3.2　安全性と溶媒変更 
　　3.2.1　工業化の観点での変更 
　　3.2.2　医薬用原薬の残留溶媒 
　3.3　経済性と溶媒変更 
　　3.3.1　基質濃度と生産性の高上 
　　3.3.2　反応連続化と結晶乾燥工程の省略 
　　3.3.3　作業性の向上 
　3.4　法令による規制 
4.　溶媒の回収 
　4.1　経済性と溶媒回収の可否 
　4.2　環境への負荷と溶媒の回収 

第11章　医薬品の開発/ 製造におけるパラメータの最適化とスケールアップ手法
1.　実験計画法（DoE）による最適化 
2.　タグチメソッドによる最適化 
3.　CFD によるスケールアップ手法